Mecanismo de acción de la Vitamina B12 o cobalamina

Toda la información:

Mecanismo de acción de la Vitamina B12 o cobalamina

La coenzima B₁₂ tiene un enlace C-Co reactivo que participa en tres tipos principales de reacciones catalizadas por enzimas, a saber:

Con las isomerasas:

Se producen reordenamientos por los cuales un átomo de hidrógeno es directamente transferido entre dos átomos adyacentes concomitantes con el intercambio del segundo sustituyente X, que puede ser un átomo de carbono con sustituyentes, un átomo de oxígeno de un alcohol, o una amina. Estos utilizan la forma adenosilcobalamina (AdoB12) de la vitamina.
Con las metiltransferasas:

Transferencia de metilo (CHB₃-) entre dos moléculas. Estos utilizan la forma metilcobalamina (MeB₁₂).
Con las deshalogenasas:

Se generan reacciones consistentes en la extracción de un átomo del halógeno de una molécula orgánica. Las enzimas de esta clase no han sido indentificadas en los seres humanos.

En los humanos, se conocen dos grandes familias de enzima de coenzima B₁₂ dependiente correspondientes a los dos primeros tipos de reacción antes mencionados. Estos se caracterizan por las siguientes dos enzimas:

Metilmalonil coenzima A mutasa: es una isomerasa que utiliza la forma AdoB₁₂ y la reacción tipo 1 para catalizar un reordenamiento estructural de carbono (el sustiyente X es COSCoA-). La reacción con la metilmalonil-CoA la convierte de su enantiómero L-metilmalonil-CoA a la succinil-coA, un importante paso que permite la extracción de la energía de las proteínas y las grasas. Esta funcionalidad se pierde a causa de una deficiencia de vitamina B₁₂ y puede ser clínicamente medida gracias al aumento del nivel del ácido metilmalónico. Lamentablemente, un elevado nivel de este ácido, aunque es susceptible a la deficiencia de vitamina B₁₂, tal vez lo sea en demasía, y por esto no todos los que lo tienen en niveles altos sea a causa de una deficiencia de esta vitamina. Por ejemplo, se considera que un paciente tiene niveles altos de este ácido cuando está en una concentración de entre el 90 y el 98 %; sin embargo, del 20 al 25 % de los pacientes mayores de 70 años tienen niveles elevados de ácido metilmalónico; no obstante, entre el 25 al 33 % de ellos no presentan hipovitaminosis B₁₂. Es por esta razón que la evaluación de los niveles de este ácido no se realiza de manera rutinaria en los ancianos. No existe una prueba de referencia para la deficiencia de vitamina B₁₂, ya que cuando se presenta tal deficiencia, los valores séricos pueden mantenerse mientras que las reservas en los tejidos se agotan. Por lo tanto, los valores de la vitamina B₁₂ en el suero sanguíneo pueden estar por encima del punto de corte de la deficiencia, lo que no indica necesariamente si el balance es adecuado. La metilmalonil coenzima A mutasa es necesaria para una adecuada síntesis de la mielina (más detalles en la sección función enzimática), la cual no resulta afectada por la administración de suplementos de folato, que es la forma aniónica del ácido fólico conocido también como vitamina B₉.
La metionina sintasa es una enzima metiltransferasa que utiliza la metilcobalamina y tiene una reacción del tipo 2 para transferir un grupo de metilo del 5-metiltetrahidrofolato a la homocisteína, generando de esta manera el tetrahidrofolato y la metionina. Esta capacidad se pierde por la hipovitaminosis B₁₂, lo que en consecuencia aumenta los niveles de homocisteína y la captura de folatos como el 5-metil-tetrahidrofolato, por lo tanto el tetrahidrofolato (la forma activa del folato) no puede ser recuperada. El tetrahidrofolato desempeña un papel importante en la síntesis del ADN, así que una cantidad reducida de este compuesto conlleva a una producción ineficiente de células de rápida rotación, en particular de los glóbulos rojos y también las células de la pared intestinal que son las responsables de su absorción. El correcto balance de tetrahidrofolato puede ser recuperado por la acción de la metionina sintasa o también a partir del folato fresco por ingesta. Por lo tanto, todos los problemas provocados por la hipovitaminosis B₁₂ en la producción de ADN, las apariciones de anemia perniciosa y de la anemia megaloblástica, puden resolverse si el folato está presente en la dieta. Es así como, las funciones más conocidas de la vitamina B₁₂: la participación en la síntesis del ADN, la división celular y la prevención de la anemia; son en realidad funciones facultativas que están medidas por conservación de la B₁₂ para una forma activa de folato necesaria para la eficiente producción de ADN. En las bacterias también han sido descubiertas otras enzimas metiltransferasa cobalamina dependientes, tales como la coenzima metiltetrahidrometanopterina ciclohidrolasa (Me-H4-MPT) y la coenzima M metil transferasa.

Función enzimática

Si el folato está presente en buena cantidad, las enzimas de la familia metilmolonil-CoA mutasa exhiben sus efectos secundarios más directos y característicos, puntualmente lo relativo al sistema nervioso. Esto se debe a que las reacciones del tipo metiltransferasa están implicadas en la regeneración del ácido fólico y, por lo tanto, son menos evidentes cuando hay suficiente cantidad de folato.

Desde finales de 1990, en muchos países se ha comenzado a fortificar la harina con ácido fólico, por lo que la deficiencia de folato ahora es menos frecuente. Así mismo, en los hospitales, ya que la pruebas más simples de ADN síntetico-susceptible que determinan la existencia de anemia y para determinar el tamaño de los eritrocitos, detectan de modo más simple y directo los efectos bioquímicos del folato. Se piensa que los efectos de la metionina sintasa dependiente en la hipovitaminosis B₁₂ no se deben a problemas de sintetización del ADN, como se creía anteriormente, ahora se considera que se deben a una elevación más simple y menos evidente de la homocisteína en sangre y orina (homocisteinuria). Esta condición puede causar daños a largo plazo en las arterias y desmejora la coagulación, haciendo que la persona sea propensa a sufrir de ataques cerebrovasculares e infartos al corazón, no obstante, este proceso es difícil de separar de otros procesos degenerativos comunes asociados a la arterosclerosis y al envejecimiento.

El daño específico a la mielina, resultado de la deficiencia de vitamina B₁₂, incluso en presencia de cantidades adecuadas de folato y metionina, es el más notorio de los problemas de deficiencia de esta vitamina. Se le ha vinculado más directamente a la B₁₂ a causa de las reacciones relacionadas con la coenzima metilmalonil A mutasa, que es absolutamente necesaria para convertir esta en la conenzima succinila A. La ausencia de esta segunda reacción conlleva a la elevación del ácido metilmalónico, que es un estabilizador de la mielina. Sus altos niveles evitan la correcta síntesis de los ácidos grasos, o hace que el ácido metilmalónico sea incorporado en vez de los ácidos grasos. Si este ácido graso anómalo es incorporado posteriormente a la mielina, la resultante será muy débil y se producirá una subsecuente desmielización. El resultado es la degeneración subaguda combinada del sistema nervioso central y de la médula espinal, aunque el o los mecanismos exactos no se conocen con certeza. Cualquiera que sea la causa, se sabe que la deficiencia de B₁₂ causa neuropatías periféricas, incluso si el ácido fólico está presente en suficiente cantidad y, por lo tanto, la anemia no está presente.

Gracias a un mecanismo indirecto, las reacciones de la vitamina B₁₂ dependientes de la metionina sintasa también pueden tener efectos neurológicos. Los folatos, en concreto 5, 10 -metilentetrahidrofolato; y la vitamina B₁₂ intervienen en la metilación de la homocisteína a metionina y en la síntesis de S-Adenosil metionina. Es necesaria la metionina adecuada —así como el adecuado folato, de lo contrario ha de ser obtenido en la dieta, si es que no se regenera a partir de la homocisteína mediante una reacción dependiente de B₁₂—; para la sintetización de la S-Adenosil metionina (SAMe, por sus siglas en inglés), que a su vez es necesaria para la metilación de los fosfolípidos de la vaina de mielina. Aunque la producción de la S-Adenosil metionina no es B₁₂ dependiente, ayuda en el reciclado para la provisión de un sustrato adecuado para este (el aminoácido esencial metionina), ya que es asistido por la B₁₂. La S-Adenosil metionina está involucrada en de numerosas reacciones de metilación que implican proteínas, fosfolípidos, ADN, el metabolismo de ciertos neurotransmisores, catecolaminas y en el metabolismo del cerebro. Estos neurotransmisores son importantes para mantener el buen estado de ánimo, lo que posiblemente explica por qué la depresión está asociada con la deficiencia de B₁₂. La metilación de los fosfolípidos de la vaina de mielina también puede depender del folato adecuado, que a su vez es dependiente del reciclado de la metionina sintasa, a menos que sea ingerido en cantidades relativamente altas. La deficiencia de folatos y vitamina B₁₂ puede causar trastornos neurológicos y psiquiátricos similares, incluyendo depresión, demencia, y mielopatía desmielinizante. Los efectos neurotóxicos de altos niveles plasmáticos de homocisteína (hiperhomocisteína) también pueden tener una función neurológica en trastornos psiquiátricos asociados a un déficit de folatos y B₁₂. En población anciana bajos niveles de B₁₂ y folatos, se asocia a atrofia cerebral, deterioro cognitivo y enfermedad de Alzheimer.